Pembunuh profesional terkenal, Ryo Saeba menghadapi seorang berbahaya dari masa lalunya. Berada di Shinjuku, Ryo Saeba, seorang serba bisa “City Hunter” yang dapat menyelesaikan berbagai permintaan, dan rekannya, Kaori Makimura, diminta oleh seorang kreator video, Angie, untuk menemukan kucing-kucingnya yang kabur. Di saat bersamaan, Saeko Nogami dari Metropolitan Police Department, dengan bantuan dari Umibozu dan Miki, memulai investigasi penemuan dari Perusahaan bioteknologi Zoltic. Penemuannya berupa obat menakutkan yang mengubah tentara di medan perang menjadi manusia super, versi terbaru “Angel Dust” yang pernah diminum Ryo dan membunuh partnernya, Hideyuki Makimura. Notorious gun-for-hire Ryo Saeba encounters a dark figure from his past. Based in Shinjuku, Ryo Saeba, a talented disposal shop "City Hunter" who solves various requests, and his partner, Kaori Makimura, are asked by a female video creator, Angie, to find an escaped cat. A request comes in. Meanwhile, Saeko Nogami of the Metropolitan Police Department, with the help of Umibozu and Miki, begins an investigation into the invention of the biotech company Zoltic. The invention is a terrifying drug that transforms soldiers on the battlefield into superhumans, and is the latest version of the "Angel Dust" that once devoured Ryo and killed her partner, Hideyuki Makimura.