Mengambil latar Los Angeles tahun 1969, Once Upon a Time in Hollywood akan berkisah tentang Rick Dalton (Leonardo DiCaprio), seorang bintang televisi yang pernah berjaya di masanya. Dengan berkembangnya industri layar lebar hollywood, Rick dan pemeran penggantinya Cliff Booth (Brad Pitt) memutuskan bekerja sama untuk mengejar karir di industri film.